ФАРМАКОЛОГИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДНЫХ СИСТЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ - страница 4
В процессе употребления наркотических средств учавствуют медиальная префронтальная кора, базальные отделы переднего мозга, центральное ядро миндалины, латеральный гипоталамус и вентральная область покрышки. Это реализуется при включении дофаминовой, серотониновой систем, системы опиоидных пептидов, γ-аминомаслянной кислоты (ГАМК) (Koob G.F., 1992; Koob G.F., 1996; Koob G.F., LeMoal M., 1997; Nestler E.J., 2005). Последнее подтверждается опытами с самовведением наркотических средств и повышением внеклеточной концентрации дофамина, измеренной в свободном поведении в методе микродиализа (DiChiara, Getal, 2004). При этом наблюдается значительно меньшее увеличение концентрации этанола, никотина и опиоидов при самовведения (Doyon W., Metal, 2003; Weiss F., 1992). При повреждения мезолимбической дофаминергической системы показатели самовведения опиоидов и этанола не изменяются (Dworkin S., Ietal, 1998; Myers R. D., 1990; Pettit H.O., et al, 1984; Rassnick., Setal, 1993). Серотонинергическая система мозга тоже принимает участие в механизмах самовведения психостимуляторов. Повышается активность 5-HT1B рецепторов серотонина в хвостатом ядре в процессе самовведения (Rassnick, Setal, 1993). Наличие опиатных рецепторов в вентральной области покрышки и миндалине определяет эффект подкрепления при самовведении опиоидов и этанола. Данное утверждение в значительной степени основано на эффектах антагонистов опиатных рецепторов: их введение как в прилежащее ядро, так и в центральное ядро миндалины блокировали самовведение опиоидов и этанола (Heyser C.J., et al, 1999; Vaccarino F.J.,et al, 1985). Этанол в токсических дозах активировал ГАМК-ергическую систему в миндалине, а антагонисты ГАМК, введенные в миндалину, блокировали самовведение этанола (Nestler E.J., 2005).
Мозговым субстратом синдрома отмены служат компоненты системы расширенной миндалины и стресс-зависимые системы ГМ, включая кортикотропинрилизинг гормон (КРГ) и норадреналин. Изменения, сопровождающиеся снижением функции награды при синдроме отмены, в дальнейшем сохраняются в форме состояния успокоения, формирующее высокий уровень мотивационного возбуждения для повторного употребления наркотиков (Koob G.F., LeMoal M., 2005).
В исследованиях (Шабанов П.Д., Лебедев А.А., 2007; Шабанов П.Д.и др., 2002; Shabanov P.D., 2008) показана возможность прямого управляющего действия со стороны центрального ядра миндалины на гипоталамус посредством механизмов, вовлекающих КРГ и дофамин. Этот механизм имеет важное значение для реализации подкрепляющих эффектов опиатов и опиоидов (Шабанов П.Д.и др., 2006). По-видимому, этим двум структурам расширенной миндалины – центральному ядру миндалины и ядрам ложа конечной полоски – и принадлежит координирующая роль в формировании эмоциональных стресс-реакций, опосредуемых как медиаторами, так и нейропептидами (КРГ, в частности).
Центральная часть расширенной миндалины получает массивную афферентацию от лимбических структур, базолатеральной миндалины и гиппокампа, и отправляет эфференты в вентральный паллидум и латеральный гипоталамус для контроля над лимбическими структурами и экстрапирамидной двигательной системой (Alheid G.F., et al., 1995). Для обеспечения нейрохимического звена системы «антинаграды» может служить целый ряд медиаторных систем и отражать центральные механизмы поддержания гедонистической основы гомеостаза [Koob G.F., LeMoal M., 1997). При этом в качестве точки приложения медиаторов системы «антинаграды» служит кортикотропин-релизинг фактор (КРГ), норадреналин и динорфин. КРГ, норадреналин и динорфин в головном мозге осуществляют свои функции при длительном применении наркотического средства, формируя отвращение или состояния подобные стрессуво время синдрома отмены (Koob G.F., 2008; Koob G.F., LeMoal M., 2008b).
Антагонисты рецепторов КРГ уменьшают поведение беспокойства (Rassnick S., et al., 1993a] и снижают самовведение этанола у крыс с алкоголизацией (Funk C.K., et al., 2006). При системном введении антагонистов КРГ1 наблюдалась направленность действия на поведение и на самовведение этанола во время его острой отмены и длительного воздержания (Koob G.F., 2008). Результаты говорят о важной роли КРГ системы расширенной миндалины в формировании повышения реакции самовведения у животных с выраженной зависимостью. Подобные результаты наблюдались при увеличении реакции самовведения, связанной с неограниченным доступом к героину (Greenwell T.N., et al., 2009), кокаину (Specio S.E. et al., 2008), и никотину (George O., et al., 2007).