Библиотека литературы Древней Руси. Том 2 (XI-XII века) - страница 50

Диагноз. Мысль о хроническом миелолейкозе обычно возникает у врача при обнаружении в крови больного немотивированного нейтрофильного лейкоцитоза с выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов, промиелоцитов и даже бластов, которые часто ассоциируют с нарастанием в крови содержания эозинофилов и базофилов. Важным диагностическим подспорьем может быть найденное у больного при пальпации или во время ультразвукового исследования значимое увеличение размеров селезенки. Подтверждается диагноз результатами исследования пунктата костного мозга, который при ХМЛ богат клеточными элементами и где на фоне умеренно омоложенного гранулоцитарного ростка может быть увеличено содержание эозинофилов, реже базофилов, и гиполобулярных мегакариоцитов. Обязательными диагностическими тестами являются: а) снижение щелочной фосфатазы в нейтрофилах ниже 20 ед.; б) обнаружение в клетках костного мозга или крови Ph-хромосомы; в) молекулярно-биологическое определение в интерфазных клетках химерной ABL/BCR ДНК и кодируемого ею р210-протеина. В случае негативных цитогенетических и даже молекулярно-биологических проб, которые имеют место соответственноу7и3 % больных ХМЛ, может помочь выявление ABL/BCR-гена методом флуоресцентной in sity гибридизации (FISH).

Дифференциальный диагноз доброкачественных стадий ХМЛ проводится с реакциями костного мозга на инфекцию и опухоли, а также с первичным миелофиброзом, а бластного криза – с острыми лейкозами. При лейкемоидных реакциях различного генеза лейкоцитозы выше 50 % 10^>9/л встречаются редко. При этом щелочная фосфатаза в нейтрофилах не снижается, как при ХМЛ, а повышается. В реактивных клетках не определяется Ph-хромосома и соответственно отсутствует отмеченная выше ABL-BCR химерная ДНК. При наличии нейтрофильного лейкоцитоза в отсутствие Ph-хромосомы необходимо также исключить возможность вовлечения в перестройки гена FGFR1, расположенного в локусе 8р11 (8р11-синдром).

В то же время при первичном миелофиброзе (ПМФ), несмотря на лейкоцитоз и такой же выраженный сдвиг влево нейтрофильных лейкоцитов, как при ХМЛ, костный мозг беден клеточными элементами, а в трепанатах костного мозга имеет место выраженный фиброз. Щелочная фосфатаза в нейтрофилах больных идиопатическим миелофиброзом увеличена, а цитогенетические исследования никакой Ph-хромосомы не выявляют. Наконец, клиническое течение миелофиброза отличается относительной доброкачественностью, а в клинике ведущее место имеет спленомегалия.

На стадии бластного криза хронический миелолейкоз следует отличать от острого лейкоза. Поставить правильный диагноз помогает: а) наличие у большинства таких больных в анамнезе хронической стадии заболевания; б) обнаружение в кроветворных элементах и сохранение на фоне терапии типичной Ph-хромосомы и/или в) ее молекулярного эквивалента ABL-BCR. Наибольшие трудности возникают при разграничении бластного криза (БК) ХМЛ от Ph-позитивных ОЛЛ. При этом обращают внимание, что при молекулярном исследовании у 95 % больных Ph-позитивными ОЛЛ имеет место продукция протеина р190, в то время как при БК ХМЛ доминирует продукция р210, хотя бывают и исключения из этого правила.

Лечение. Учитывая прогрессирующий характер ХМЛ, лечение начинают сразу после постановки диагноза. На первом этапе при наличии лейкоцитоза оправданно назначение гидроксимочевины, которая обеспечивает торможение синтеза ДНК в активно размножающихся клетках-предшественниках патологического гемопоэза. Вместе с тем препаратами выбора должны быть блокаторы тирозинкиназ (БТК), и первый из них – иматиниба мезилат (гливек) (рис. 5.22).

Рис. 5.22. Молекулярный механизм действия иматиниба (гливека), связанный с блокированием процесса фосфорилирования тирозина и выключения основных сигнальных путей действия в клетке патологического гена BCR-ABL

Терапевтическая доза иматиниба не должна быть менее 400 мг/сут. В случае нормальной переносимости препарата и чувствительности к нему лечение иматинибом продолжают до года и более. Эффект терапии оценивают по нормализации картины крови, уменьшению размеров селезенки (если она была увеличена), а главное – по уменьшению (или исчезновению) Ph-позитивных клеток из крови и костного мозга. Для этого цитогенетические исследования в обязательном порядке проводят на 3, 6 и 12-м месяце терапии иматинибом. Кроме того, в качестве мониторинга эффективности терапии и диагностики остаточной болезни используют серийные (ежемесячные, а по мере необходимости и чаще) исследования уровня транскрипции ABL-BCR. Если уровень ABL-BCR транскрипта начинает нарастать, дозу иматиниба увеличивают до 600 – 800 мг/сут и одновременно определяют мутационный статус гена ABL-BCR, а также уровень экспрессии гена EVI1, который повышен у трети из этих больных.