Библиотека литературы Древней Руси. Том 2 (XI-XII века) - страница 52

Причины возникновения истинной полицитемии до последнего времени были не ясны. Революционизирующее открытие в этой области было сделано недавно. Оно заключается в обнаружении в клетках 95 % больных точечных мутаций в генах тирозинкиназ, имеющих отношение к нормальному функционированию клеточных рецепторов, и в частности к активации сигнального пути STAT (signal transducers and activators of transcription). Одна из этих точечных мутаций происходит в гене Janus-киназы 2 (JAK2), что приводит к замене в ней валина на фенилаланин в положении 617, что кодируется как JAK2^>V617F. Хотя она больше свойственна клеткам больных ИП, но встречается также у больных ПМФ и ЭТ (в 40 и 20 % случаев соответственно). В результате этой мутации контролируемое JAK2^>V617F-киназой семейство белков при ABL-BCR-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях активно фосфорилируется (Bousquet Р. [et al.], 2006; Levine R. L., Wernig G., 2006; Lippert Т. [et al.], 2006; Speletas М. [et al.], 2006). В свою очередь, это способствует усилению клеточных эффектов эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального фактора на клетки-предшественники эритропоэза и гранулоцитопоэза через систему JAK2^>V617F-STAT (см. цв. вкл., рис. 5.23). Наконец, недавно было показано, что у больных ИП, так же как при ПМФ, происходит повышенная экспрессия локализованного на 19-й хромосоме гена PRV-1 или NB1, который, в свою очередь, ответственен за экспрессию антигена CD177 (Griesshammer М. [et al.], 2004). Таким образом, в проблеме понимания патогенеза Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний сделан резкий рывок. Он обусловлен выявлением ряда важных повреждений генов, связанных с прохождением информации через рецепторы цитокинов и транспортные внутриклеточные пути. Поскольку часть этих повреждений оказались общими, это дает хорошее объяснение как сходству, так и большому разнообразию реакций эритропоэза, гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза при ИП, ПМФ и ЭТ. Из других факторов, которые в какой-то степени могут быть ответственны за экспансию в костном мозге эритроидного ростка, заслуживает внимания неслучайное повреждение длинного плеча одной из хромосом 20-й пары, которое, правда, свойственно лишь небольшому числу больных ИП.

Патобиология. В основе ИП лежит двух- или трехкратное повышение продукции эритроцитов костным мозгом, а не простое удлинение продолжительности их жизни. Наряду с этим, при ИП имеет место гиперпродукция тромбоцитов и гранулоцитов, что прямо указывает на заинтересованность клеток-предшественниц гемопоэза в патогенезе ИП. При этом уровень эритропоэтина у больных ИП ниже нормы и не достигает нормальных границ даже после кровопусканий. Напротив, у больных с вторичным эритроцитозом уровень эритропоэтина в крови повышен, а при относительном эритроцитозе не изменен. Клоновое неопластическое происхождение ИП, как и других хронических заболеваний миелопролиферативной природы, хорошо доказано исследованием типов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у гетерозиготных по этому ферменту женщин-мулаток, больных ИП. Начинаясь на уровне клеток-предшественников миелопоэза, оно проявляет себя немотивированным разрастанием в костном мозге эритроидного ростка кроветворения при менее выраженной экспансии миелоидного и мегакариоцитарного компонентов, а у некоторых больных и В-лимфоцитов. Объяснение повышенной продукции эритроцитов видят в повышенной чувствительности патологических эритроидных предшественников к эритропоэтину, а также к другим ростовым факторам. При этом сама структура рецептора эритропоэтина при ИП как будто не изменена. Отсюда возникло представление, подтвержденное экспериментально, что за повышенную продукцию эритроцитов при ИП может быть ответственно повышенное избыточное фосфорилирование тирозина рецепторов ростовых факторов, обусловленное различными дефектами участвующих в этом процессе ферментов, что недавно нашло блестящее подтверждение на молекулярном уровне.

В результате нерегулируемого гемопоэза в организме больного образуется большое количество эритроцитов, тромбоцитов и, реже, лейкоцитов, которые способны в полной мере выполнять свои функции. Несмотря на увеличение клеточной массы, сердечный выброс, легочные функции и кислородное насыщение крови не отличаются от нормы. Минутный объем циркулирующей крови снижается, а скорость кровотока изменяется. Это приводит к ощутимому увеличению вязкости крови, к возникновению внутрисосудистых тромбозов и связанных с ними инфарктов. В то же время у больных могут наблюдаться кровотечения после мелких травм и оперативных вмешательств. На поздних этапах в патологический процесс вовлекается селезенка, в которой, с одной стороны, обнаруживают гиперплазию, с другой – выраженный застой крови.